Die dritte Staffel der Erfolgsserie dreht sich um den Aufstieg des Cali-Kartells. Nachdem Pablo Escobar, der größte Drogenbaron der Welt, getötet wurde, ergreift das Cali-Kartell die Möglichkeit und nimmt Pablos Platz ein. Die DEA muss von nun an ihre ganze Konzentration dem Cali-Kartell widmen, das aus vier Drogenbaronen besteht.