Nachdem in Manhattan acht Polizisten erschossen werden, erhält der in Ungnade gefallene New Yorker Police Detective Andre Davis (Chadwick Boseman) eine Chance zur Wiedergutmachung: Er soll die Täter schnappen. Bei seiner Jagd nach den Mördern kommt er schon bald einer gewaltigen Verschwörung auf die Spur und schnell verwischen die Grenzen darüber, wer hier eigentlich wen jagt. Als sich die Situation in der Nacht weiter zuspitzt, greift die Polizei zu einer außerordentlichen Maßnahme: Zum ersten Mal in der Geschichte werden alle 21 Brücken von Manhattan geschlossen. Die Insel ist völlig abgeschottet und niemand kommt mehr rein oder raus.

Percy Fawcett wird von der Royal Society auf eine Expedition zur Landvermessung in Bolivien gesandt. Trotz der vielen Strapazen in dem lebenfeindlichen Dschungel ist er von Forscherdrang gepackt und lässt sich kurz darauf auf eine weitere Expedition zum Regenwald des Amazonas ein - obwohl die jahrelange Abwesenheit ihm und seiner Familie enorme Opfer abverlangt. Dort stößt er auf Spuren von vergangenen Zivilisationen und ist überzeugt von der Existenz einer versunkenen Stadt, die er "Z" nennt. Zurück in London will die Royal Society jedoch von dieser Idee nichts wissen. Getrieben von dem Drang, endlich seine mysteriöse Stadt zu finden, begibt sich Fawcett zusammen mit seinem Sohn auf eine letzte gefährliche und verhängnisvolle Reise zum Amazonas...